Contexte

L’hémochromatose est caractérisée par une hyper-absorption intestinale du fer et une libération excessive du fer contenu dans les macrophages. Il en résulte une surcharge progressive des cellules parenchymateuses de plusieurs organes majeurs, principalement le foie, le cœur et le pancréas. En l’absence de traitement, l’histoire naturelle de la maladie est surtout marquée par une évolution vers la cirrhose hépatique et l’hépato-carcinome.

Plus de 80% des patients atteints d’une hémochromatose sont homozygotes pour la mutation C282Y du gène HFE. Cette situation, qui est quasi-unique en génétique médicale, est de nature à faciliter la mise en œuvre de dépistages familiaux et l’identification des apparentés à risque de développer une surcharge tissulaire en fer. Cela est d’autant plus important que la mise en place précoce d’un traitement par saignées itératives permet de prévenir le développement de complications irréversibles. Il faut toutefois remarquer que très peu de diagnostics aboutissent à une prise en charge familiale suffisante. Plusieurs explications peuvent être apportées, mais la raison principale tient à l’extraordinaire fréquence de la maladie dans les populations d’Europe du Nord, et plus particulièrement dans le département du Finistère. On estime en effet que près de 1 sujet finistérien sur 110 est homozygote pour la mutation C282Y (1 sujet sur 7 est porteur). Cette fréquence est telle qu’elle rendrait a priori très difficile une prise en charge systématique des familles dans le cadre d’une consultation de génétique. De fait, l’initiative revient au prescripteur initial du test génétique chez le cas index qui, dans la très grande majorité des cas, est un médecin généraliste.

Au-delà du fait qu’il est très difficile pour des médecins d’assurer des dépistages familiaux, se pose le problème d’un défaut très important de pénétrance. Autrement dit, il existe une différence très forte entre la prévalence de la maladie au niveau génétique et sa prévalence au niveau clinique. L’écart est si important que l’hémochromatose représente la maladie génétique la plus fréquente dans les populations caucasiennes, alors que sur le plan clinique elle répond à la définition d’une maladie rare.

L’Unité Mixte de Recherche 1078 (UMR1078 ; Inserm, EFS, UBO) a, avec d’autres équipes internationales, contribué à montrer que la pénétrance de l’hémochromatose liée au gène HFE dépend de l’influence combiné d’autres facteurs génétiques et de facteurs environnementaux. On peut aujourd’hui affirmer que le contexte familial influence fortement la pénétrance et que le risque de voir apparaître des formes péjoratives de la maladie chez des apparentés est plus fort lorsqu’une forme précoce et/ou sévère est observée chez un cas index.

Des formes rares d’hémochromatose, non liées au gène HFE, ont été décrites au début des années 2000. Ces différentes formes permettent de rendre compte d’une très large hétérogénéité phénotypique, associant des formes juvéniles et des formes adultes tardives. Elles restent toutefois méconnues des non spécialistes et sont, par conséquent, sous diagnostiquées. C’est le cas en particulier de l’hémochromatose de type 4, pour laquelle le service de génétique brestois et l’UMR1078 ont développé une expertise reconnue au niveau international.